讨论兽药GMP的生产管理

    企业生存与发展的命脉是质量，产品质量是从物料选择开始到转化为成品的全过程各个环节把关的结果。因此， 优质的产品不是检验出来的，而是靠计划和生产过程控制得来的。兽药生产中的重要环节是生产的管理，兽药GMP 就是要使企业的质量工作的重点从传统的产品检验转向对生产过程的控制。只有严格控制生产全过程以及影响生产质量的各种因素， 才能确保最终的产品万无一失。兽药GMP的“预防为主” 的原则在生产管理的环节中得到了较多的体现， 在此， 着重阐述一下兽药GMP 的生产管理。

    通过生产过程的控制来保证质量是兽药GMP 的基本思想。企业的生产管理部门的工作目标： 确保生产按照预定的生产方法和其他相关程序及兽药GMP 的要求进行， 确保生产过程是处在受控状况下， 从而保证产品符合质量标准要求和兽药GMP 的要求。实现这个目标， 需要具备三个基本要素：⑴要有具备专业知识和操作技能的生产管理人员和操作人员， 即需要训练有素的人员。⑵需要各种优良的文件，如文件化的工艺规程、标准操作规程、批生产记录等。⑶需要非常有效的过程监控， 对生产全过程和相关措施进行严格的监控， 并进行记录， 保证生产按预定工艺进行。

    1 具备优秀的生产管理人员和操作人员

    具备专业知识和操作技能的生产管理人员和操作人员， 也就是人才的培养与选拔利用。根据《兽药GMP》对兽药生产企业人员素质的基本要求，可以概括如下：

    ⑴文化程度。文化水平是专业技术的基础， 如不具备大专以上文化程度， 企业负责人及各部门负责人就不能适应现代化生产及兽药GMP 管理的要求； 如不具备高中以上的文化程度，各岗位的人员就无法接受进—步的上岗技术培训， 甚至不能执行各种生产指令。所以《兽药GMP》明确规定直接生产操作人员以及质量检验人员必须具备高中以上文化程度， 并经专业技术培训方可上岗。初中文化程度人员不得直接接触生产工艺岗位， 仅可担任辅助生产工作。

   ⑵专业知识。《兽药GMP》规定兽药生产企业主管生产和质量管理的负责人(即通常所指企业主管技术业务的厂长)， 生产管理部门的负责人以及质量管理部门的负责人应具备大专以上文化程度以及药学、兽医或相关专业。“ 相关专业” 系指畜牧、化学、化工、生物、生物化学、化学工程等专业。兽药生产特殊的专业性决定对这些负责人的专业知识要求就很高，否则无法胜任领导工作， 无法使企业获得进一步发展， 更谈不上实施兽药GMP。

    ⑶实践经验。《兽药GMP》规定兽药生产企业主管生产和质量管理的负责人， 生产管理部门以及质量管理部门的负责人还应具备兽药生产或质量管理的实践经验和正确判断处理质量管理中实际问题的能力。由于兽药生产的专业性和技术上的复杂性， 兽药质量的高标准严要求， 以及兽药销售、使用中出现各种问题， 需要这些负责人有丰富的实践经验， 否则对于随时出现的各种问题无法正确判断和做出正确的处理。

    ⑷法规水平。兽药是一种特殊商品， 它直接关系到畜禽等动物的健康，最终关系到人类的安全。所以兽药生产、销售及使用都应符合国家有关行政法规及技术法规的规定。目前有一部分兽药从业人员对国务院颁发的《兽药管理条例》有关法规以及《中华人民共和国兽药典》等国家兽药标准知之甚少， 甚至一无所知。这种情况是绝对不能容忍的。不可能想象一个不懂法规的人会合法生产、经营、使用兽药。所以在推行兽药GMP 的同时， 还需加强兽药法规的宣传和培训工作。

    ⑸组织能力。实施兽药GMP 归根结底是加强企业的各项管理工作， 所以， 一个现代化的、实施兽药GMP 的兽药生产企业， 不仅需要专业技术精通的人才， 还需要一批组织能力强的管理人才。人员的素质影响了企业的素质， 企业的素质也影响了人的素质。人员素质决定企业素质、决定产品质量。同样产品质量反映企业素质、反映人的素质。为了实现高素质企业,高素质人才出高质量的产品对人员就要进行培训。对一个兽药生产企业实施兽药GMP 改造工作的核心， 实质是对企业员工观念的兽药GMP 改造。同时， 人员的培训和考核， 不仅是对企业员工素质的一个提高过程， 也是对企业员工素质的一个“验证” 过程。

   人员培训的基本原则和要求： ①人员培训是实施兽药GMP 工作的重要一环， 必须领导重视， 人人参与。特别是兽药生产企业的各级管理人员，生产、检验、设备维修以及与生产活动、兽药质量有关的其他人员更应接受培训教育。②需设置专门的机构负责培训工作。培训工作需制度化、规范化。负责培训的机构在人事及有关技术部门配合下制定长期的培训计划及近期培训的具体安排。必须认识到，不是一次培训， 终身受益， 而是需不断地培训。因为兽药GMP 工作是一个发展的过程， 随着生产技术的发展，新产品的投产以及质量要求的不断提高， 会出现新的培训需求。培训计划应包括培训内容、方式、时间、地点、参加对象、培训教师、考核形式及负责部门等。同时， 按工作需要， 可随时增加培训。培训计划必须由企业主管领导批准， 颁发至有关部门实施。③人员培训要注意因岗施教、因人施教， 理论联系实际， 普及与提高相结合。④培训必须考核， 培训和考核必需有记录， 应建立企业培训及个人培训的档案， 并妥善保管。严禁培训工作弄虚作假。⑤新招聘的员工或更换工作岗位， 必须培训考核合格， 方可进入岗位。

    培训内容： ①与兽药生产有关的各项法律、法规， 重点是《兽药管理条例》及其《实施细则》和企业的各项规章制度。②兽药GMP。③质量管理的基本知识。④与各岗位有关的专业技术知识， 包括理论知识和岗位操作。进入实际操作岗位的人员， 必须达到操作熟练方可正式上岗。对从事高生物活性、高毒强污染性、强制敏性及有特殊要求的生产操作和质量检验人员， 应接受相应的专业技术培训。兽药检验人员必须经省级兽药监察所培训考核合格方可上岗。锅炉工、电工、电梯工等工种， 必需经有关部门培训考核发给上岗证， 方可上岗。

    培训方式： ①厂内集中培训， 组织厂内资深工程技术人员讲课， 或外请专家到厂讲课。②送员工到有关大专院校、科研单位或兽药监察所培训。③企业各部门组织培训。进入实际操作岗位的人员， 应在岗位实地培训。

   2 需要优良的文件化工艺和操作规程

    需要各种优良的文件， 如文件化的工艺规程、标准操作规程、批生产记录等， 也就是企业的各种规章管理制度的制定与执行， 各种规章制度一定要以书面文字形式贯彻下去。在兽药GMP 生产管理中， 主要的生产管理文件是指生产管理中的工作标准， 包括： 工艺规程、岗位操作法或标准操作规程和生产记录。

    工艺规程是兽药生产和质量控制中最重要的文件， 是规定生产所需要原料和包装材料等的数量、质量， 以及工艺、加工说明、注意事项、生产过程控制的一个或一套文件， 是企业组织和指导生产的重要依据， 也是技术管理工作的基础。制订工艺规程的目的是为生产各部门提供了一个共同遵守的技术准则， 以保证每一兽药产品在整个有效期内都能保持预定设计的质量。主要内容工艺规程虽没千篇一律的格式， 但从兽药GMP 要求和实践来看， 通常原料药的工艺规程按每一品种编制， 制剂除可按品种编制外， 也可按剂型编制通用的工艺规程， 然后再按具体品种的特性编制产品的工艺规程， 涉及通用部分可只体现文件号。

    岗位操作法是对具体生产操作岗位的生产操作程序、技术、质量管理等方面作进一步详细要求。标准操作规程也称SOP， 是经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法， 也就是对某项具体操作所作的书面文件企业可选择一种形式进行编制。目前多数企业选择制订SOP 文件。这二份文件也均应有专人组织编写， 经技术负责人审核， 质量管理部门批准后执行，岗位操作法和SOP 应有编写人、审核人、批准人的签字及批准执行日期。

    标准操作规程(SOP) 是指经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。也可作为组成岗位操作法的基础单元。SOP 包括生产操作、辅助操作以及管理操作规程。

    生产记录类文件的主要内容是岗位操作记录， 批生产记录， 岗位操作记录是执行岗位操作法或SOP 的记录。岗位操作记录可与岗位操作法或SOP设计在一起， 便于对照操作要求及检查， 也可以表格形式作为执行岗位操作内容填写。以表格形式记录时必须按岗位操作法或SOP 要点设计， 防止关键操作记录的遗漏， 以充分体现操作过程的受控情况及记录的可溯性。

 

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    记录填写中的注意事项： (1） 内容真实， 数据完整， 记录及时， 不能造假记录。(2) 字迹清晰， 端正， 不能用铅笔填写。(3) 不得撕毁或任意涂改记录， 更改错误时， 不能用刀刮，不能用橡皮和涂改液， 应在错误处划一横线， 在旁边重写， 签名并注明日期。(4) 按表格设计的内容填写齐全，不能留有空格， 如无内容填写时要用“—” 表示， 重复上面内容记录时， 不能用“同上” 或简写符号“、、” 等表示， 应重新抄写。(5) 品名不得简写，应写全名， 如硫酸庆大霉素， 不能写成“庆大”。(6) 与其他岗位、班组或车间有关联的操作记录应做到—致性、连贯性。(7) 操作者、复核者均要填写全名， 不能只写出姓或名。（8） 填写日期应横写， 不能简写。如　2002 年1 月2　0 日不行写成02、1/20 或20/1 等形式。

    生产记录的管理： (1） 岗位操作记录设计与编制。兽药生产应有完整的操作记录， 记录应该根据工艺程序、操作要点等内容设计和编制。(2) 岗位操作记录的填写。岗位操作记录必须由岗位操作人员填写， 其他人员不能替代， 岗位负责人或岗位工艺员审核并签字， 以示负责。记录的填写应符合本章“记录填写注意事项” 的要求。(3) 岗位操作记录的复核。复核人必须对每批岗位操作记录作串联复核， 必须将记录内容与工艺规程相对照， 上下工序间， 成品记录中的数量、质量、批号、桶号必须一致、正确，复核人应签字。对不符合要求的填写方法， 或填写上的错误， 必须由填写人查明原因并更正， 在更正处签上名字。(4) 批生产记录能提供该产品的生产历史， 以及与质量有关的所有情况， 批生产记录有质量的可追溯性，通过记录可以了解生产全过程的产品数量和质量情况， 全面反映产品工艺规程的执行过程和结果。批生产记录主要内容： (1) 编号。(2) 产品名称、规格。(3) 生产批号； 生产指令。(4)开始生产日期和时间， 各工序半成品及成品完成的日期。(5) 各工序生产负责人、操作者及检查员姓名。(6)各工序清场操作记录， 操作者及检查员姓名。(7) 各工序采用的原物料名称、规格、质量及数量。(8) 工艺过程各种关键参数及产出数量。(9) 各工序使用的设备及使用情况。(10) 各工序生产过程质控记录及质控人员姓名。(11) 各工序的物料平衡及评估和说明。(12) 本批产量。(13) 本批产品成品检验记录及报告单号码。(14)对特殊情况的纪要和注释。(15) 该产品生产负责人签名。批包装记录是指每批产品包装工序操作内容的记录。实际上是包装与贴签工序在SOP 指令下的记录。为保证所用的标签、标示物和包装材料的使用正确性， 应制定严格的SOP 并记录整个操作过程。

    批生产记录的管理： (1) 批生产记录是该兽药生产各工序全过程(包括中间产品检验) 的完整记录， 它由生产指令、有关岗位操作记录、清场记录、偏差调查自理情况、上下工序交接记录、工艺查证记录、检验报告单等汇总而成， 批生产记录具有该批产品质量和数量的可追踪性。(2) 批生产记录汇总表可以由岗位工艺员将岗位原始记录整理后分段填写， 跨车间的产品， 由各车间分别填写， 生产部门技术人员汇总， 生产部门负责人审核并签字。最后送质量管理部门， 由质量管理部门审核通过后， 决定产品的发放。(3) 批生产记录应该出厂生产管理部门按批号归档， 保存至兽药有效期后1 年， 未规定有效期的兽药批生产记录至少保存3 年。(4) 批包装记录是该批产品包装过程的完整记录，可单独设置， 也可作为批生产记录的—部分， 批包装记录与批生产记录一起组成批档案， 建议和批生产记录一起归档。

    3 建立生产中质量检查和控制程序

    建立生产过程中质量检查程序，保证产品在受控环境下进行生产， 需要非常有效的过程监控， 其实， 就是生产各环节质量控制。生产过程的监控包括： 生产前、生产中、生产后。

   生产操作前检查： 开工前， 由在线QA 人员（生产管理人员） 检查生产环境、设施设备、容器的清洁卫生状况是否符合工艺要求； 设备有无完好状态； 计量器具应具有检定合格证并与称量范围相符合； 所有起始物料、中间产品有原辅料检验报告单、与生产指令一致； 生产场所有无与本次生产无关的物料及文件、记录。

    生产前的准备： (1) 各工序向仓库、车间中间库或上工序领取原辅料、半成品(中间产品)、包装材料等， 应有专人验收， 记录登帐， 并办理交接手续。通过查验代号、名称、批号、清点数量等， 确认收到物料的品种、批号和数量准确无误。剧毒物的领料应有特殊的规定， 应符合国家的有关规定。(2) 对有些影响制剂和原料药质量的原辅料， 在质量、批号有所改变时， 应进行产前小样试制， 凭小样合格报告， 经有关部门批准才能投入正式生产。(3) 生产操作开始前， 操作人员必须对工艺卫生、设备状况、管理文件等进行检查， 并记录捡查结果。主要检查内容： ①生产场所的环境、设施卫生是否符合该区域清洁卫生要求。②上一班是否进行过清场，清场者、检查者是否签字， 末取得“清场合格证” 不得进行下一步生产。③对设备状况进行严格检查， 检查合格并挂上“ 合格” 标牌后才能使用。正在检修或停用的设备应挂上相应的标志。所有的工具、容器、设备是否已按清洗SOP 完成并符合标准。④对生产用计量容器、度量衡器以及测定、测试仪器、仪表要进行必要的检查、校正， 符合规定以后才能使用。对超过计量检查周期的计量设备不能使用。⑤检查与生产相适应的相关文件， 记录(如工艺规程、SOP、批生产记录等)是否齐全、准确。⑥对所用原辅料、半成品(中间体) 进行核对， 准确无误后方可使用。

    生产过程中的工艺管理： 生产过程中检查。在线QA 人员（生产管理人员） 随时检查各生产工序的质量控制环节， 生产过程各岗位操作规程和相关文件的执行情况， 并对中间产品检验情况进行审核， 凡符合操作SOP 和质量标准的物料准许流入下一道工序，反之不得继续流入下一道工序。生产过程控制中经检查发现不符合规定要求或标准时， 在线QA 人员（生产管理人员） 有权当场警告并纠正其行为，生产操作人员应立即整改， 直至达到要求， 否则不允许继续生产。应该严格执行如下要求： (1) 所有的岗位操作必须严格执行工艺规程、岗位操作法或GMP 的规定， 不得擅自改动。(2) 兽用生物制品必须严格按照《兽用生物制品规程》或农业部批报的工艺规程生产。（3) 无菌产品的药液从配制到灭菌(或除菌过滤) 的时间间隔要有明确的规定， 如大容量最终灭菌注射液， 一般规定从配制到灌装4h 内完成， 灌装完到灭菌6h 内完成最终灭菌的小容量注射剂应在24h 内完成配制、灌封、灭菌的过程。非无菌的液体制剂也应在规定时间内完成配制、灌装的过程。(4) 直接接触无菌药而的包装材料， 设备容器的清洗、干燥、灭菌到使用时间应行规定。如瓶子经灭菌后贮序时间不超过2 天， 超过时间尚未用完的瓶子， 需要灭菌或重新清洗灭菌。(5) 生产中的称量、计算及投料要有人复查， 操作人、复查人均应签字。称量、投料等都是关键岗位，操作者必须严格按照SOP 的要求， 使用经质量管理部门检验合格的原辅料，并对名称和数量实施有效的复核、复查制度， 生产记录上应充分体现复查结果， 操作人和复查人都应按实际称量数据进行记录， 并签上全名。(6)对检测所需时间较长的中间品以及中药制剂生产中所需贵重、毒性药材和中药饮片， 在下一步操作时， 需有两人监控投料， 并有记录， 操作者和监控者均应签字。(7) 各工序生产的半成品(中间品) 应按工艺规程规定的半成品(中间品) 质量标准， 作为上下工序交接验收的依据。车间应设立半成品(中间品) 的中转库。中转库也应按合格、待检、不合格分别堆放， 待中间品检验合格后才能进入下一工序，并填写半成品(中间品) 交接记录。不合格的半成品(中间用) 应贴上不合格证， 不得流入下工序。(8) 车间工艺员应按照“工艺规程” 规定和质量控制要点， 进行工艺查证， 及时预防、发现和消除事故差错， 并做好工艺查证记录。应根据不同的产品剂型特点来设计工艺查证的内容和记录表。(9)生产中所用的容器、转移容器等均应有标签， 标清所生产兽药的名称、规格、批号。(10) 生产中发生偏差或需要更改参数时， 应有变更程序并有审批手续。(11) 生产中发生事故， 包括安全事故和质量事故， 均应按制定的事故管理和质量事故处理程序的有关规定及时处理、报告， 并作好相应的记录。

    生产结束或某一生产阶段完成后检查： 生产区环境、物料、设备、容器具清场（清洁或清理）， 文件、记录清场是否符合要求。清场合格后是否发放“清场合格证”。QA 人员对各生产重点工序进行监控， 并在批生产记录上签字， 对各生产工序完全按照标准进行生产予以确认。生产管理系统的运作以生产过程的有效受控为手段，从根本上保证产品的质量。生产过程实际上包含了两个过程， 一是物料的加工过程， 即原辅料—加工—成品入库的过程； 二是文件的传递过程， 即从生产指令开始， 下发各种批生产文件， 完成各种批生产记录， 最后逐级上报汇总， 这两个过程是互相交织的，通过对文件传递过程的控制来实现对物料流转过程的控制， 其中真正控制生产过程的， 还是各级员工， 人是兽药生产的主体。因此， 生产过程的管理也是各级人员依据标准文件， 在物料加工过程中对各个环节的质量控制。

    生产后不合格品的管理： 生产过程中由于各种原因造成的不合格品，也包括主要原料、辅料和包材， 应该按照不合格品的处理规定来执行。不合格品， 它不仅对本厂的信誉造成影响，还对社会造成危害。为了防止不合格品流入社会， 企业必须建立一套完善的不合格品处理制度， 将不合格品消灭在企业内部， 将负面影响控制在初始阶段。对不合格品的管理至少应有以下几个方面： (1) 不合格的原辅料不投入生产， 不合格半成品不流人下道工序； 不合格成品不出厂。(2)当发现已出现不合格的原辅料、半成品(中间产品)、成品时， 应采取措施。采取的措施： ①立即将不合格品放于规定的区域内， 挂上明显的不合格标志。②必须在每一个不合格品的最小包装单元或容器上标明品名、批号、规格、日期， 以防止某一单元被搞错。③认真填写不合格品处理报告单， 应写明不合格品的名称、规格、批号、数量， 查出不合格的日期、来源、不合格项目和原因、检验数据及有关人员等， 分送各部门。④由质量管理部门会同生产管理部门共同查明原因，提出书面的处理意见， 或返工、或销毁。按不合格品的处理程序， 由质量管理部门负责人批准后执行。⑤不合格品的处理过程应有详细的记录。需返工的不合格品应规定返工次数， 一般返工2 次仍不合格者应作销毁处理，不能多次返工直至合格。必须销毁的不合格品， 应由仓库或生产部门填写销毁单， 经质量管理部门批准后按规定销毁。⑥生产中剔除的不合格品，必须标明品名、规格、批号， 尽快撤离生产现场， 妥善隔离存放， 与正常生产的产品要有明显的区别， 同时按企业制定的有关规定进行处理。⑦对整批不合格的产品， 应由生产部门写书面报告详细说明该批产品的质量情况、事故差错的原因、采取的补救措施、对其他批号的影响以及以后防止再发生类似错误的措施等， 报告经质量管理部门审核后， 决定处理程序。

    总之， 一个兽药GMP 生产管理者， 不仅要有与人为善的品德， 还要有战略的发展眼光， 敏锐的创新思维和坚定的决策意志， 认真贯彻执行各项生产管理制度， 做到制度面前人人平等， 执行制度要不折不扣， 时刻牢记质量意识， 打造一支素质高、作风硬， 能吃苦耐劳、有主人翁精神职工队伍， 这样企业才能在竞争的激流中乘风破浪， 勇往直前， 事业才能得到发展， 才能在市场经济大潮中立于不败之地。

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